Kay ve Jay, MIB'in hala lekelenmemiş misyonlarını sürdüren son savunma hattıdır. Bu kez karşılarına çıkan düşman, tüm evrenin geleceğini tehlikeye atan bir kötü niyetli ve baştan çıkarıcı kadındır. Görevleri, dünyayı evrenin karmaşık ve tehlikeli varlıklarından korumaktır ve bu seferki düşmanları, MIB ajanlarının şimdiye kadar karşılaştığı en zorlu rakiplerden biridir. MIB'e bağlı ajanlar, uzaylıları aramak ve galaksiler arası çapta bir felaketi önlemek için görevlendirilir. Ancak bu kez karşılarına çıkan tehdit, tüm galaksiyi sarsabilecek kadar büyüktür. Jay, Siyah Giyen Adamlar'la geçirdiği zamanı hatırlamayan ve aynı zamanda galaksiyi kurtarma konusunda uzmanlaşmış olan tek kişiyi, yani Kay'i, yeniden bir araya getirmeye çalışmalıdır.